神经精神因素与皮肤疾病的关系

                          神经精神因素与皮肤疾病的关系
                         苏州大学医学部基础医学与生物科学学院
                         临床心理研究所
                         医学博士：刘  楠
                         研究方向：应激与心身疾病

一、与精神因素相关的皮肤病
（一）、精神因素的定义
精神因素一般指能引起抑郁、焦虑等负性情绪的外界刺激,或称生活事件,如配偶死亡、离婚、参加考试、等待手术、失业等。文献报道,生活事件与皮肤疾病密切相关。特应性皮炎、银屑病、斑秃等皮肤病患者常在精神紧张时发病或皮损加重。而白癜风、单纯疱疹病毒等与心理应激的相关性有临床资料报道，但尚缺乏足够的证据来证明两者间这一相关性的存在。

（二）、哪些精神因素会影响皮肤疾病
恩格尔（Engel，1977）提出，危险、威胁、愤怒、恐惧、焦虑持续存在是高血压、冠心病、心肌梗死、脑卒中等心脑血管疾病的重要原因，而抑郁、悲观、无望感、失助感、孤独感则往往是心脏猝死、溃疡病、癌症、哮喘、类风湿关节炎、皮肤病的原因。
（三）、“脑-皮肤轴”的概念
从解剖学角度讲，皮肤与神经系统共同起源于胚胎外胚层，且两者有着相同的几种激素、神经递质和受体，这决定了心理与皮肤有内在的器质性联系。基于心理应激与皮肤病之间的生理及病理联系，有人提出“脑-皮肤轴”概念，旨在揭示应激与皮肤病之间的关系。

大脑皮层感受外界应激信息的输入，引起中枢神经系统的应激反应，进而激活周围神经系统和HPA轴的系列反应，从而直接或通过免疫系统影响皮肤。
应激相关性皮肤疾病已成为当今研究的热点，相关的研究主要集中在应激对毛发生长的影响，对炎症性皮肤疾病（如银屑病、特应性皮炎等）机制的探讨，但应激与色素性脱失性皮肤疾病之间的相关性研究，目前仅局限于心理资料的调查以及临床资料的回顾性研究，对其发病机制方面的探讨，目前尚缺乏实验研究。
（四）、心理应激与皮肤病
1、应激的概念
什么是应激?
应激（stress）是指机体正遭到外界强烈的刺激后，产生的一系列非特异性应答反应，如神经兴奋，激素分泌增多，血糖升高，血压上升，心率加快，呼吸加速等。
2、生理应激：Selye的应激学说
奥地利内分泌学家Selye通过大量动物应激实验发现：

他把机体在这些刺激下出现非特异性的反应，称为应激。这些非特异性反应称为为“一般适应综合症”（GAS），其本质是机体通过HPA轴的兴奋做出的防御反应的普遍形式。
3、心理应激： Lazarus认知评价学说
Lazarus的心理应激（psychological stress）概念：
应激不在于特定的刺激和特定的反应，关键是个体是否觉察和评估为一种威胁性情景。

小结
应激对机体的影响具有双重性，积极的方面是心理应激可以增强人的适应能力，提高作业能力；消极方面是消耗储备能力，增加机体负担，有损健康。
二、白癜风病因的研究进展：三大学说
• 黑素细胞与免疫学说
• 黑素细胞与神经学说
• 黑素细胞自身破坏学说
（一）、黑素细胞与免疫学说
1、体液免疫
    白癜风患者血清中的抗黑素细胞自身抗体与黑素细胞抗原结合, 引发一系列免疫反应, 破坏黑素细胞, 导致白癜风。随着白癜风自身抗体的研究进展, 对白癜风抗原的认识也不断深入, 现已明确的白癜风相关黑素细胞抗原分为胞浆抗原和胞膜抗原两大类, 这些抗原通过多种途径共同作用, 介导了白癜风的免疫病理过程。
• 抗黑素细胞IgG 抗体
• 抗酪氨酸酶IgG、IgM 抗体
患者体内抗体的滴度与疾病的活动性呈正相关无论是抗黑素细胞抗体或抗酪氨酸酶抗体, 其水平在活动期明显高于稳定期及正常人, 泛发型明显高于局限型。由此可见, 在白癜风的发病过程中, 黑素细胞作为抗原发生免疫反应, 且患者体内抗体的滴度与疾病的活动性呈正相关, 并随白癜风类型的不同而发生改变。
2、细胞免疫
    皮肤细胞免疫主要是指由朗格汉斯细胞、CD4+ 或CD8+淋巴细胞参与, 在多种细胞因子或毒素的共同作用下针对靶细胞的特异性免疫应答反应。国外学者针对白癜风患者的细胞免疫做的研究结果均提示细胞免疫参与了白癜风的发病。
• 朗格汉斯细胞
• CD4+ /CD8+  T细胞
    现有的理论都支持白癜风是一种自身免疫性疾病, 患者的黑素细胞与其体液、细胞免疫因子所起的反应与白癜风的发生密切相关。
（二）、黑素细胞与神经学说
许多白癜风患者的皮损在极度紧张时产生或加重, 提示神经精神因素在白癜风的发病中具有重要作用。有研究观察到有神经损伤的白癜风患者在神经支配区域不发生或较少发生白斑; 糖尿病神经病变区域的白癜风皮损可发生复色等。
1、儿茶酚胺
儿茶酚胺包括去甲肾上腺素和肾上腺素等, 它们可能对黑素细胞有损害作用。动物实验证明, 去甲基肾上腺素、肾上腺素、乙酰胆碱等在体外能使两栖类和鱼类的黑素细胞变白; 另外, 它们可抑制多巴反应, 使黑素形成过程发生障碍。
• 去甲肾上腺素( NE )
• 肾上腺素( E)
• 多巴胺
儿茶酚胺使黑素形成过程发生障碍，是寻常型白癜风发病的中间机制之一。

2、神经肽
神经肽主要包括P 物质( SP )、降钙素基因相关肽( CGRP)、神经肽Y (NPY )、B-内啡肽( B-EP)等。研究表明白癜风患者皮损中NPY 和B-EP水平均有明显升高, 提示NPY 和B-EP有可能参与了白癜风的发病。
• P 物质( SP )
• 神经肽Y (NPY )
• B-内啡肽( B-EP)
    临床研究表明白癜风患者皮损或疱液中NPY 和B-EP水平均有明显升高, 寻常型与节段型两种类型白癜风患者血浆NPY 浓度均有升高，进展期白癜风患者血浆NPY显著升高，稳定期则未见此种变化。节段型白癜风白斑处NPY 浓度明显高于非白斑处，这些提示NPY和B-EP有可能参与了白癜风的发病。
（三）黑素细胞自身破坏学说
美国学者Lerner于1971年提出这一学说, 认为白癜风的基本病变是表皮黑素细胞部分或完全丧失功能, 白癜风是因其表皮黑素细胞机能亢进, 促使其损耗而早衰, 并可能是由于细胞本身合成的毒性物质的积聚所致。
1、黑素细胞先天性缺陷
黑素细胞的发育过程受干细胞因子(SCF) 和其受体调节。有研究表明, SCF 在维持黑素细胞的存活、诱导迁移、促进增殖与分化中起了极为关键的作用。
    美国学者Moretti等发现白癜风皮损区角质形成细胞表达或分泌的SCF明显下降, 而皮损周围、非皮损皮肤中SCF的表达无明显变化。这都提示白癜风患者皮损处黑素细胞存在先天性缺陷。
2、黑素细胞功能减退
    H2O2是强氧化剂, 广泛存在于细胞内, 正常生物代谢和生化反应过程中极易产生。最近的研究表明,白癜风患者表皮H2O2 增多, 同时过氧化氢酶( CAT )明显减少。H2O2 的增多可能在黑素细胞环节中起重要作用。
• H2O2增加
• 过氧化氢酶( CAT )减少
    H2O2通过破坏细胞的能量代谢和蛋白合成系统, 使黑素细胞功能逐渐减退, 促使白癜风的发生。其本质上是一种氧化应激，而H2O2
属于活性氧自由基（ROS）的一种。
三、白癜风发病机制中的神经心理因素
如前所述，许多白癜风患者在起病或疾病进展时有不同程度的精神创伤、过度劳累及精神紧张的情况。文献报道这个比例从20%～67 %不等。即使在儿童患者中该比例也可达6 %。精神因素引起白癜风发病通常有以下几种可能的机制：精神紧张时,交感系统活性增强,儿茶酚胺(CA)分泌增多,继发一系列生化反应,直接或间损伤黑素细胞,引起白癜风此外,局部神经肽增多介导炎症细胞浸润、炎症介质增多,也可以损伤黑素细胞。
大量实验研究证明神经与肥大细胞（MC）之间存在密切的交互作用，德国学者Arck的研究结果表明SP可能是“脑-皮肤轴”中关键的中介递质。SP是一种应激相关的神经肽，在背根神经节的小神经元胞体内合成，由皮肤感觉神经末梢释放，并可以诱导肥大细胞脱颗粒释放一系列促炎因子，从而导致神经源性的皮肤炎症。SP免疫反应阳性（SP+）神经纤维广泛的分布于表皮、真皮及皮下组织，且与肥大细胞在皮肤内的分布相接近，故SP与肥大细胞之间存在通路，而肥大细胞也被认为是应激所引起神经源性炎症的“开关”。许多临床实验也证明，多种皮肤病（如特应性皮炎、银屑病）的发病机制都有SP-MC通路的参与。
近些年来氧化应激与皮肤病的关系成为了研究的热点。皮肤是氧化应激的重要靶器官，外界环境和皮肤自身都可以产生活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），正常情况下，机体内部存在氧化/抗氧化系统的平衡，但如果ROS过度产生或清除不利就会发生氧化应激损伤。临床研究显示，特应性皮炎、银屑病、荨麻疹等皮肤疾病都与氧化应激有关，氧化应激也可以导致肥大细胞活化，而体内氧化/抗氧化系统的平衡可以调节肥大细胞的功能。心理应激与氧化应激的关系也十分的密切，许多实验证明，心理应激可以引起神经系统、心血管系统和消化系统的氧化应激损伤。但心理应激能否引起皮肤的氧化应激继而导致白癜风的发生仍待进一步研究。
心理应激通过SP-MC通路介导白癜风的发生示意图

近年来, 在皮肤科学领域, 神经-内分泌-免疫网络在皮肤病中的作用日益受到人们的重视, 神经系统通过神经递质对皮肤细胞发生作用, 形成了一个新的体系: 神经-免疫-皮肤网络。该网络由皮肤细胞、免疫细胞和神经纤维等三部分构成, 具有调节皮肤生理和病理生理的功能, 包括调控细胞的生长、分化、免疫、炎症以及组织的修复等。此网络的提出, 把白癜风的三种经典发病机制理论融合在一起, 不仅仅局限于过去的对单独机制理论的研究, 而是更注重其相互的联系, 更有助于对白癜风复杂的发病机制的解释。
白癜风的发病机制是复杂的、多样的, 但各种机制的作用最终均导致黑素细胞的功能障碍或缺失。目前国内外的研究均局限于对白癜风单一发病机制的研究, 而最近提出的免疫-神经-皮肤网络则给了我们一个很好的思考方向: 发病机制的作用并不是单一的, 而是相互联系、相互影响的, 其共同表现出来的作用可能与单一的并不平行。
综上所述,精神因素可能通过神经-内分泌-免疫网络影响皮肤病患者的病情,但目前的研究中尚存在一些问题。1、多数回顾性调查并没有区别急性和慢性应激在发病的作用,也未考虑个体的应对能力。有关精神压力研究的方法学问题,阻碍我们得出更明确的结论。2、每种激素或神经递质对免疫功能的影响已有详尽报道,但是当体内若干激素或递质共存时,在发病中起关键作用的分子以及分子间的相互作用,尚待深入研究。3、已知精神因素可以影响神经系统,外界刺激的传入、传出途径以及中枢神经系统整合信息的方式,仍是一个谜。4、相同的应激可以使不同的个体产生不同的反应：发病、亚疾病状态或免于患病,提示个体对精神因素易感程度的差异性,从分子生物学角度来看,是否存在“应激基因”导致了这种差异性,需要广大科研工作者共同探讨。总之,对精神-神经-内分泌-免疫的深入研究,必将为皮肤病的诊断和防治探索新思路,寻找新方法,开创新的研究领域。